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微生物變身“超級(jí)工廠”
“微生物酵母本來(lái)不干植物干的事，現(xiàn)在把它用合成生物學(xué)技術(shù)改造了，讓它擁有了植物的生產(chǎn)能力，然后就可以用發(fā)酵的方式來(lái)生產(chǎn)了。”劉陳立告訴記者，“現(xiàn)在我們可以把二氧化碳變成葡萄糖分子，那么化學(xué)品材料、燃料也許都能走得通了。”
“耕地資源不足，能否從占地球71%表面積的海洋中去獲取糧食。”深圳理工大學(xué)(籌)合成生物學(xué)院講席教授胡強(qiáng)說(shuō)，“十三五”時(shí)期“藍(lán)色糧倉(cāng)”就被列入國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，但過(guò)去主要聚焦在經(jīng)濟(jì)養(yǎng)殖類水產(chǎn)物等。
胡強(qiáng)也冒出一個(gè)想法，海洋上廣泛分布的藻類，能否通過(guò)合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行開發(fā)？
“藻類本身就能生成很多優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，我們希望通過(guò)改造，使其含量更高，產(chǎn)率更高，比如其中的功能性油脂，包括脂肪酸、EPA、DHA等，就可以通過(guò)合成生物學(xué)的方法把藻類的這些油脂含量提上去。”胡強(qiáng)告訴記者，還能通過(guò)基因編輯，賦予藻類更多“使命”，讓它生產(chǎn)原本不生產(chǎn)的某一種或某一類化合物。
我國(guó)是油料進(jìn)口大國(guó)，可以通過(guò)合成生物技術(shù)讓“油瓶子”里多裝中國(guó)油嗎？“我們把藻類當(dāng)成生物基的原料，通過(guò)合成生物技術(shù)，就可以把藻類改造成類似石油、煤炭一樣的能源。”胡強(qiáng)說(shuō)。
的確，隨著合成生物技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)有不少生物基材料實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。2021年，我國(guó)生物基材料產(chǎn)能1100萬(wàn)噸(不含生物燃料)，約占全球的31%；產(chǎn)量700萬(wàn)噸，產(chǎn)值超過(guò)1500億元，約占化工行業(yè)總產(chǎn)值的2%。
生物基可降解塑料就是生物基材料的典型代表。
由于化學(xué)合成塑料的污染嚴(yán)重，可降解聚酯塑料PBS成為近幾年熱門的新材料，而原料丁二酸產(chǎn)能的有限一直是其發(fā)展的瓶頸。中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員張學(xué)禮的2項(xiàng)專利“生產(chǎn)丁二酸的大腸桿菌基因工程菌及其構(gòu)建方法與應(yīng)用”和“提高丁二酸產(chǎn)量的重組菌及構(gòu)建方法”，就為高效制備丁二酸提供了好辦法——對(duì)大腸桿菌進(jìn)行改造，利用發(fā)酵方法高效制備生物基丁二酸。
與石化路線相比，生物基丁二酸的制備成本下降了近20%。現(xiàn)在，我們能在包裝材料、一次性餐具及購(gòu)物袋、嬰兒紙尿褲、農(nóng)地膜、紡織材料等多個(gè)領(lǐng)域看到生物基可降解塑料的身影，合成生物技術(shù)功不可沒(méi)。
在生命健康領(lǐng)域，合成生物學(xué)的應(yīng)用也可圈可點(diǎn)。
抗生素曾一度是致病菌的天敵。但由于抗生素的濫用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)高于新抗生素研發(fā)的速度，導(dǎo)致“超級(jí)耐藥菌”出現(xiàn)。
“2020年深圳人民醫(yī)院一位患者，肺部感染了多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，這意味著臨床上常用的抗生素基本無(wú)效。但在采用噬菌體療法并聯(lián)合抗生素治療后，患者體內(nèi)感染的多重耐藥菌被成功清除掉。
事實(shí)上，噬菌體療法并不是新鮮事。由于噬菌體會(huì)攜帶一些獨(dú)立基因，可能帶來(lái)一些副作用，加之其與細(xì)菌的復(fù)雜關(guān)系，導(dǎo)致傳統(tǒng)的噬菌體療法往往效果有限。
為何這一臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛉〉贸晒Γ?/span>
“我們用的是改造后的噬菌體。”中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)院合成生物學(xué)研究所研究員馬迎飛介紹，比如，針對(duì)噬菌體攜帶獨(dú)立基因的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)噬菌體進(jìn)行精簡(jiǎn)，去其糟粕取其精華；針對(duì)噬菌體治療效果不是很高的問(wèn)題，在噬菌體基因組上整合一些可以增強(qiáng)噬菌體殺菌活力的基因，賦予噬菌體更好的安全性和有效性。
馬迎飛非常看好合成生物學(xué)未來(lái)的發(fā)展，“我們常說(shuō)21世紀(jì)是生物學(xué)的世紀(jì)，細(xì)分來(lái)說(shuō)，其中合成生物學(xué)將會(huì)起到重要的推動(dòng)及引領(lǐng)作用。”
“格物”到“造物”，這是奧秘所在
合成生物學(xué)何以如此神奇呢？從“格物”到“造物”，這是合成生物學(xué)的奧秘所在。
“傳統(tǒng)的生命科學(xué)，它是自上而下的，我們叫格物致知。”劉陳立打了個(gè)比方，生命體的秘密藏在盒子里面，把盒子打開，一層一層打開的過(guò)程就是發(fā)現(xiàn)的過(guò)程，這是生命科學(xué)在做的事。“而合成生物是反過(guò)來(lái)的，是自下而上重建的，等于這個(gè)生命的秘密是人們自己放進(jìn)去的，然后再把這個(gè)包裹一層一層裹起來(lái)，變成一個(gè)生命體，然后去看它能不能運(yùn)轉(zhuǎn)。”
用工程的辦法來(lái)做研究，是合成生物學(xué)的一大特性。
“合成生物有工程屬性，它是用工程學(xué)方法去改造生命體；但它又有科學(xué)屬性，因?yàn)闆](méi)人干過(guò)，工程改造完之后，我并不知道它能不能造出來(lái)，有科學(xué)的未知性。所以合成生物學(xué)也叫工程生物學(xué)。”劉陳立介紹，設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測(cè)試和學(xué)習(xí)是工程學(xué)研究的“套路”，“我們把這個(gè)‘套路’用在合成生物學(xué)上，就是希望能夠用工程的方法創(chuàng)造更多可能”。
而這離不開信息技術(shù)的助力。
“真理往往是很簡(jiǎn)單的，可能就一句話，但如果要從萬(wàn)千數(shù)據(jù)里歸納出一句話，這需要很強(qiáng)大的學(xué)習(xí)能力，信息技術(shù)就可以大展身手了。”馬迎飛表示，現(xiàn)在生命科學(xué)已經(jīng)積累了相當(dāng)多的數(shù)據(jù)，通過(guò)信息技術(shù)可以方便我們更快地對(duì)海量數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納總結(jié)，挖掘出最重要的生物學(xué)信息。
“在前期，我們?cè)O(shè)計(jì)了很多基因的組合，把這些組合輸入計(jì)算機(jī)，它會(huì)輸出一些功能信息——這種組合到底能不能產(chǎn)青蒿素，這個(gè)基因到底表不表達(dá)……計(jì)算機(jī)給你建立了一種算法，有了這個(gè)算法，我們就知道怎樣組裝是正確的。”劉陳立向記者介紹。
在信息技術(shù)的助力下，實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)流程的智能化、自動(dòng)化，能大大促進(jìn)合成生物研發(fā)效率的提升。“以前用酵母生產(chǎn)青蒿素，一個(gè)菌株需要十年十億美元，如今只需要一年半到兩年，并且研發(fā)費(fèi)用可以降低90%左右。”中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員司同告訴記者。
除了工程學(xué)和計(jì)算機(jī)信息科學(xué)外，合成生物學(xué)的發(fā)展，離不開生命科學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、材料科學(xué)等多學(xué)科的融通匯聚。
“活體膠水”是中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員鐘超團(tuán)隊(duì)在材料合成生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)研究成果。他表示，經(jīng)過(guò)基因改造后的細(xì)菌可以變成“智能活體膠水”，這種膠水不僅有望實(shí)現(xiàn)海底輸油管道的自動(dòng)修復(fù)，在醫(yī)藥領(lǐng)域，這種“膠水”還能自發(fā)尋找出血位置并且封堵出血傷口。
“材料合成生物學(xué)就是材料科學(xué)與合成生物學(xué)交叉碰撞的產(chǎn)物。”鐘超介紹，大量的材料合成生物學(xué)研究正在將天然生命體系的動(dòng)態(tài)特征有效整合到傳統(tǒng)材料中，使其能夠?qū)崿F(xiàn)自適應(yīng)、自愈合和自增殖等特點(diǎn)。
化學(xué)同樣與合成生物學(xué)有著密不可分的關(guān)系。
尼龍是生活中常見的材料，但傳統(tǒng)的化學(xué)合成方式會(huì)產(chǎn)生大量的溫室氣體，消耗大量的水和能源。如今，利用合成生物技術(shù)，能實(shí)現(xiàn)生物基尼龍的發(fā)酵合成，大大降低了能耗和污染。據(jù)中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所統(tǒng)計(jì)，和石化路線相比，目前生物制造產(chǎn)品平均節(jié)能減排30%～50%，未來(lái)潛力將達(dá)到50%～70%。
“通過(guò)對(duì)生物大分子及其內(nèi)部構(gòu)造的研究，化學(xué)為設(shè)計(jì)、改造與合成生命提供了工具包，而合成生物的發(fā)展也將促進(jìn)化學(xué)向著綠色、高效的方向發(fā)展。”馬迎飛說(shuō)。
定性到定量，需要理性設(shè)計(jì)能力
盡管有著豐富的應(yīng)用場(chǎng)景，但作為一門新興學(xué)科，合成生物學(xué)的發(fā)展，也存在著不少難題。
“我們想要去改造和創(chuàng)造生命系統(tǒng)，但卻缺乏理性設(shè)計(jì)、更高效構(gòu)建的能力。”劉陳立打了個(gè)比方，“給你上千塊積木，卻沒(méi)有圖紙告訴你拼成什么樣、怎么去拼。我們目前就缺少這樣一張‘生命圖紙’。”
馬迎飛對(duì)此表示認(rèn)同：“我們現(xiàn)在仍然缺少這種理性設(shè)計(jì)的能力，所以要不斷地去試錯(cuò)，不斷去糾正之前設(shè)計(jì)的結(jié)果，然后通過(guò)設(shè)計(jì)、構(gòu)建、測(cè)試、學(xué)習(xí)這一閉環(huán)來(lái)不斷優(yōu)化完善我們的設(shè)計(jì)。如果能夠?qū)崿F(xiàn)理性設(shè)計(jì)，即設(shè)計(jì)出來(lái)的東西就是我們想要的，這樣可以大大加速合成生物學(xué)方面的一些進(jìn)展。”
“理性設(shè)計(jì)能力的缺乏，本質(zhì)上是我們對(duì)生物體的復(fù)雜性缺少足夠了解。”在馬迎飛看來(lái)，由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜性極高，基因線、基因網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用非常復(fù)雜，但現(xiàn)階段人們了解得還不夠多。
那么，在目前條件下，該怎樣獲取“生命圖紙”？這就要提到“生物鑄造工廠”了。
“生物鑄造工廠”是生物設(shè)計(jì)與合成的自動(dòng)化設(shè)施。2020年，深圳市光明區(qū)科學(xué)城建設(shè)啟動(dòng)和布局了“合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施”(以下簡(jiǎn)稱“大設(shè)施”)這一重大項(xiàng)目。據(jù)劉陳立介紹，現(xiàn)在生物實(shí)驗(yàn)、生物研究的一個(gè)問(wèn)題就是標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，不同實(shí)驗(yàn)室、不同人做出來(lái)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果很難比較。大設(shè)施就是要解決這個(gè)問(wèn)題，通過(guò)打造高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)而建立生命體大規(guī)模模型。
“有了這個(gè)模型，就能為生命設(shè)計(jì)提供‘圖紙’了。”劉陳立表示，未來(lái)20年，“從定性走向定量，增強(qiáng)理性設(shè)計(jì)能力”將是合成生物學(xué)重要的發(fā)展方向。
設(shè)計(jì)的目的是為了應(yīng)用。但要從實(shí)驗(yàn)室走向工廠，離不開適配的設(shè)備和工藝。
胡強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的研究之一，是利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)海洋微藻進(jìn)行改造。他表示，目前研究存在一個(gè)很大瓶頸，就是缺乏相適應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝。
經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞會(huì)失掉很多原有功能，變得比較脆弱。“我們現(xiàn)有的生產(chǎn)方式有些原始、粗放，滿足不了細(xì)胞生長(zhǎng)的需要。”胡強(qiáng)告訴記者，目前這種泛化的市場(chǎng)工藝和設(shè)備，效率低、能耗高，制約著合成生物大規(guī)模應(yīng)用。
那么，怎樣設(shè)計(jì)一個(gè)新的制造系統(tǒng)跟它適配，彌補(bǔ)細(xì)胞本身固有的不足，充分把它的優(yōu)勢(shì)表達(dá)出來(lái)？
這就要提到生物制造。“其實(shí)，生物制造是一個(gè)載體，或者說(shuō)是反應(yīng)器、發(fā)酵罐，它可以把基因編輯改良后的細(xì)胞優(yōu)勢(shì)充分發(fā)揮出來(lái)，不足的地方還可以讓生物反應(yīng)器來(lái)彌補(bǔ)。”
比如在藻類的合成生物學(xué)研究上，胡強(qiáng)建議“兩條腿走路”，一方面，在目前比較好的微藻底盤細(xì)胞基礎(chǔ)上，繼續(xù)打造更好的工程藻株；另一方面，開發(fā)下一代的生物制造系統(tǒng)。
“我們希望不管是在設(shè)備上還是工藝上都是顛覆性的。”胡強(qiáng)表示，“當(dāng)我們既有很好的工程藻株，又有這種顛覆性的生物反應(yīng)器，我相信一定會(huì)取得豐碩成果，可以說(shuō)前景是非常廣闊的。”(光明日?qǐng)?bào))
(本報(bào)記者 崔興毅 本報(bào)通訊員 蔡雨琪)
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